生物(wù)類似藥和化學仿制藥雖然都有着共遠妹同的目标—治病救人，并且都屬于仿制藥類别，但是兩者顯著不(b姐樹ù)同。相比于化學仿制藥，生物(wù)類似藥主要有“兩長師高”的特點：即技術門檻高、投資門檻高。一般認為關為生物(wù)類似藥研發通常需要8-10年，比化學藥外暗仿制藥3-5年要長很多。世界最大的仿制藥公司之一、著名跨國藥企諾華旗下的山德士也服認為一種典型的化學仿制藥的仿制成本為2-3百萬美費書(měi)元，而對于生物(wù)類似藥而言，習光這一數字則高達0.75-2.5億美(měi)元，兩者相差約百倍。盡管上述研發慢醫所需的時間(jiān)和金錢成本在不(bù)同的報道會有所不(bù)西現同，但是沒有争議的是：生物(wù)類似藥比化學船暗仿制藥所需時間(jiān)更長，投資成本更高。靜些上述的不(bù)同，是由于兩類藥的諸多不(bù)同造成的，本文就力圖探見村讨兩者的不(bù)同之處。
表１ 原創化學藥與生物(wù)藥的差異
| 化學藥 | 生物(wù)藥 | |
|---|---|---|
| 産品本身的差異 | 化學合成 | 通過細胞或生物(wù)體(tǐ)生物(wù)合成 兒靜 |
| 低分子(zi)量 | 高分子(zi)量 | |
| 理化性質确定 | 理化性質複雜 | |
| 穩定 | 對熱敏感 | |
| 單一分子(zi)實體(tǐ)，高度化學純 在店 | 非均一混合物(wù)，理化性質易變，難以标準化 影相 | |
| 可以不(bù)同方式給藥 | 通常注射給藥 | |
| 通過毛細血管快速進入循環系統 | 更大的分子(zi)，主要通過淋巴系統進入循購雪環系統，易于發生蛋白水解 | |
| 可分布于任何器官／組織 | 通常隻分布于血漿和／或胞外體(tǐ)液內地 | |
| 通常有特定的毒性 | 絕大多數為受體(tǐ)介導的毒性 劇到 | |
| 通常無抗原活性 | 通常有抗原活性 | |
| 生産過程的差異 | 通過化學分析方法可以完全表征 | 難以表征 |
| 易于純化 | 純化過程長且複雜 | |
| 污染通常易于避免，容易檢測并去除污染物公海(wù) | 更易混有污染物(wù)，檢測更難，去除通常作章不(bù)太可能 | |
| 生産過程與環境的微(wēi)小(xiǎo)變化對産品中土質量沒有影(yǐng)響 | 産品質量對于生産過程與環境的微(wēi)小(兒自xiǎo)變化非常敏感 |
要想了解生物(wù)類似藥和化學仿制視很藥的差異，首先需要弄清楚原研生物(wù)藥和化制西學藥的差别，表１就系統總結了兩者的差别。表新朋２則總結了生物(wù)類似藥和化學仿制藥的主要區别。
表２ 生物(wù)類似藥、化學仿制藥與原研生物呢人(wù)藥之比較
| 過程 | 原研生物(wù)藥 | 生物(wù)類似藥 | 化學仿制藥 |
|---|---|---|---|
| 生産制造過程 | 通過細胞或生物(wù)體(tǐ)生物(wù)合成 | 通過細胞或生物(wù)體(tǐ)生物(wù)合長呢成 | 化學合成 |
| 對生産過程的變化敏感：昂貴的特定地友生産設施 | 對生産過程的變化敏感：昂貴的特定生産設施妹公 | 對生産過程的變化不(bù)大敏呢我感 | |
| 很難重複性生産 | 很難重複性生産 | 易于重複性生産 | |
| 臨床實驗過程 | 包括I-III臨床實驗 | 包括I-III臨床實驗 事都 | 通常隻需I期臨床實驗 |
| 上市後仍需進行藥品安全監測（IV臨床) 店暗 | 上市後仍需進行藥品安全監測（IV臨床) | 審批時間(jiān)更短 | |
| 監管過程 | 需要證明“可比性” 文車 | 需要證明“相似性” | 在歐美(měi)，注冊過程簡化 |
| 目前不(bù)要求自動(dòng)替代 | 通常不(bù)允許自動(dòng)替代 | 允許自動(dòng)替代 |
小(xiǎo)分子(zi)化學藥通常是化學合成的，而大分子(zi)生物(w習訊ù)藥則通常是生物(wù)合成的。兩者在源頭的不(bù)上師同就直接導緻兩者在結構、成分、生産方法和設備、知識産權務高、配方、保存方法、劑量、監管方式以及銷售鄉那方式均有不(bù)同。和合成的小(xiǎo她對)分子(zi)化學藥相比，生物(wù)藥在分子(zi)大小(xiǎo)上要大音師一百至上千倍。比如抗體(tǐ)藥分子(zi)量高達15萬道爾頓，而化學藥會子通常不(bù)到1000道爾頓。有的報道将小我慢(xiǎo)分子(zi)化學藥的大小(xiǎo)比作(zuò)一輛自行車，制雨而生物(wù)藥的個頭則相當于一架飛(fēi)機(jī)，其實兩者的區慢生别不(bù)僅僅是分子(zi)大小(xi快為ǎo)的差别，更重要的是生物(wù)藥的分子(zi)結構要遠比化學很是藥複雜，比如蛋白類藥有一級結構（氨基酸序列）和二級結構（如α螺旋、b折疊等）以答農及更複雜的三級結構。有些生物(wù)藥，蛋白分子子開(zi)間(jiān)三級結構的穩定結合還會形機路成四級結構。更為複雜的是，在生物(wù)合成後街畫這些生物(wù)藥的結構通常會有翻譯後修飾（即PTM)，暗喝包括糖基化、磷酸化等，而這些修飾，不(bù)草為同批次的生物(wù)藥也會不(bù)盡相同。而這些變動白化對于生物(wù)藥的生物(wù)活性可能是很關鍵的。盡管生物(離視wù)藥和化學藥的不(bù)同點很多，但是筆(bǐ樂黃)者認為最核心和最重要的區别有兩點：對于生物(wù)藥而爸來言, 必需同時至少(shǎo)具備兩個條件： 生日裡物(wù)體(tǐ)合成和大分子(zi)。有些小(xiǎo爸現)分子(zi)化學藥也可以采用生物(wù)合成方法；而現在的多肽合成技術可以老技化學合成高達超過100個氨基酸，分子(zi)量可以上萬從林道爾頓，但是即使是這麼大的多肽（或者說是小(xiǎo)蛋白）也算不(bù)上生畫身物(wù)藥。
由于生物(wù)藥更大的分子(zi)量和複雜的結構媽開，生物(wù)藥的表征面臨很大的挑戰。盡管随着現代科技的進步，分析表征生物金愛(wù)藥的技術手段越來(lái)越先進，但是由于上述的師的特點，即使全世界可能有的最先進的儀器設備全用上，也樹友不(bù)可能将生物(wù)藥的結構等特性完全表征清楚。這些特點也注定生物(w請窗ù)類似藥不(bù)可能完全和原研藥一模一樣，即使是同一家公司生産的同會唱一種生物(wù)藥，不(bù)同批次也會有差異，即使是同一批次，在儲存、流通我一的過程中(zhōng)，生物(wù)藥（尤其是蛋白類藥物(wù)）的結構和活坐美性也不(bù)可避免的會有所變化。對于生物(wù師冷)類似藥生産商而言，由于知識産權保護等多種原因，原研藥公司所采用的生産工(g船請ōng)藝甚至是所采用的細胞系都會不(bù)清楚，這就更導緻生物弟筆(wù)類似藥與原研藥不(bù)會一樣。另外，對于生物(wù)藥而言，其生西訊産及流通過程更加複雜，要求也更高，有許多步驟，細胞培養的條件(溫度和營用廠養)、産品的加工(gōng)、純化、儲存和包裝等這會各個環節都會影(yǐng)響産品的生産，整個街的過程中(zhōng)的微(wēi)小(xiǎo)差别都可能會對最終産品舊問的質量、純度、生物(wù)特性以及臨床效果産生較大的影(y要懂ǐng)響。正由于上述種種原因，雖然化學工醫仿制藥的英文是generic drug，但是生物(區嗎wù)類似藥并非是biogeneric，而舊聽是biosimilar，因為生物(wù)類似藥隻可能與原請場研藥“相似”（similar），絕無可能一樣。
然而對于傳統的小(xiǎo)分子(zi)化學藥而言，一般都有非你業常确定而且穩定的化學結構，現有的分析方法（小光比如紅(hóng)外、核磁共振、X-射線衍射、質譜等）足以将其化學結構完全搞清了暗楚。所以，總的來(lái)說生物(wù)藥的生産對于其生産條件的要笑票求遠比化學藥苛刻，當然生産成本也更高，而且生物(wù)藥的臨床前和臨床階是金段的研發成本也更高，因為監管機(jī)構（尤其是在歐美(很水měi)）要求生物(wù)類似藥生産商提供足夠的臨床數據充工理分證明生物(wù)類似藥和原研藥有一樣的臨床療效，這也導緻生物(遠短wù)類似藥在獲批上市前的仿制成本往往是化學藥的上百倍。也正是由風開于生物(wù)類似藥高昂的仿制成本和生産成本，一般生物(wù)類似藥內間和原研藥相比，隻能降價10-30%，而化學仿制藥則可高達80%甚至更高的就喝比例（這一點對于印度制造的化學仿制藥尤其如此）兵熱，所以化學原研藥一旦專利過期，就會受到仿制藥的猛烈沖擊，銷售額會大麗知幅度下降，而化學仿制藥也會很快搶占市場（這一點，此前的藥王立普妥Li行玩pitor就是明證），而生物(wù)原研遠城藥則在專利過期後，其銷量受仿制藥的影(yǐng)響較小(xiǎo)。生物快些(wù)藥和化學藥的另外一個重要區别是它們(men)的免笑林疫原性，幾乎所有的治療性蛋白都會在人體(t筆學ǐ)内産生抗體(tǐ)。它們(men)會通過中(zhō月什ng)和内源性因子(zi)而降低活力甚至誘發嚴重的副票山作(zuò)用。
生物(wù)類似藥和化學仿制藥另外一個區别還反用睡映在上市後的監管上，化學仿制藥由于和原研藥結構相同，且結構簡單，歐美(mě輛會i)監管機(jī)構允許藥劑師(shī)可以自主用化學仿制藥替換少務原研藥（即：自動(dòng)替換政策, 或可替換， interchan訊通geability），無需通知開處方的醫生。而對于生物(wù)類似藥，快討在歐盟，法規明确要求不(bù)允許自動(dòng)替換。就目前愛刀美(měi)國FDA已經正式發布的有關生物(wù)類似藥的指南來(lái校器)看(kàn)，biosimilar又可以分為兩類聽影： 1）和原研生物(wù)藥高度相似的普通biosimilar； 2件裡) interchangeable biosimilar。 的制
可以自動(dòng)替換的生物(wù)類姐亮似藥比普通生物(wù)類似藥要求更為嚴格，迄今為止FDA才批準了一個生物(w煙湖ù)類似藥，且不(bù)允許自動(dòng)替換少影，筆(bǐ)者預計至少(shǎo)在未來(lái)的3-5年很難有可自動(dò分鄉ng)替換的生物(wù)類似藥在美(měi)國獲批上市。山費
對于自動(dòng)替換政策筆(bǐ)者認為有必要多說幾句長妹：interchangeable其實如果翻譯成自動(d如開òng)替換就會造成歧義，其實intercha話子ngeable并不(bù)是自動(dòng)化系統真的“自動(dòng)相也”替換的，而是根據美(měi)國的法規，藥店或醫院的藥劑師(shī)可以根銀兒據自己的知識和經驗來(lái)判斷處方藥是否可以替換。以上述校錢美(měi)國生物(wù)類似藥的獨苗（開些即2015年3月批準的山德士的 Zarxio (filgrastim也短-sndz)）為例，如果一個美(měi)國醫生開的處方是安進的Neup秒黃ogen，藥劑師(shī)就不(bù)能自作(z劇紙uò)主張用Zarxio來(lái)替換，因為Zarxio不(bù)是in紅錯terchangeable biosimilar。而如果作喝Zarxio是interchangeable bios匠場imilar，藥劑師(shī)則可以不(bù)用知會開處方農東的醫生就可以用Zarxio來(lái)替換Neupogen。如上所屬，迄今水們為止FDA尚未批準任何一種intercha男暗ngeable biosimilar。由于生他自物(wù)藥的高度複雜性，生物(wù)類似藥能做到和原研藥高度類似已經很不(b事些ù)容易，如果要做到和原研藥一樣的可替換店從的生物(wù)類似藥難度不(bù)是一般的大，達到什麼樣的标準才算藍道interchangeable biosimilar，目前FDA尚未出台明确兵在的指南，相信出台這樣的指南也不(bù)是一件容易的事。
因此，相較于化學藥，更加複雜并且通常也更加昂貴的生物(wù)藥進入市場也面腦物臨更大的挑戰，尤其是對于低收入水平的發展中(zhōng)用月國家而言。目前在中(zhōng)國，本土生物嗎呢(wù)藥（絕大多數是所謂的第一波生物(wù)類似藥，如幹擾學數素、生長因子(zi)等）在總的藥物(wù)市場所占比例較小(xiǎo)，飛睡而在歐美(měi)，獲批的創新(xīn)生物(wù)藥數量近幾年基本資畫占獲批新(xīn)藥總量的三成左右（在美(睡中měi)國，如果算上FDA下屬CBER批的生物(wù)藥，這個比例更高一些）師很，由于生物(wù)藥價格一般更高，生物(wù)藥的市場份要放額在全球不(bù)斷快速上升。就全球而言，目前生物(wù)類似藥還照照基本處于起步階段，生物(wù)類似藥目前所占市場份額可以說還微男個(wēi)不(bù)足道，但是，業界普遍認為，未來(lái)10-15年是生什中物(wù)類似藥的黃金發展期，據醫藥領域世界頂級咨詢公司IMS Heal志地th預測，至2020年，生物(wù)類似藥訊內的年銷售額有望達到250億美(měi)元，約占生物(wù)飛子藥市場份額的10%。因此，面對如此大的蛋糕，我國做為仿制藥大國，面志有對如此良機(jī)，我國藥企有條件的自然要上馬生物(w道店ù)類似藥，沒有條件的想方設法也要上，所以現在我弟還國在研生物(wù)類似藥數量（主要是臨床前階段）已經超過美(měi)國，成為知影全球第一（據湯森路透數據），這麼多生物(wù)類似藥如果隻靠鐘兵中(zhōng)國市場，顯然消化不(bù)了，以後內呢進軍歐美(měi)國際市場相信會是中(zhōng)國本土筆家一些有實力藥企的必然選擇。但是，歐美(měi)尤其是全球藥品答票第一大市場美(měi)國對生物(wù)類似藥的監管電吧非常嚴格，所以中(zhōng)國藥企都知難而退，尤其對于難度最大含金量也志訊最高的單克隆抗體(tǐ)的生物(wù)類似藥，迄今沒有一個來(人林lái)自中(zhōng)國的單抗生物(wù)類似藥在美(měi)國花有開始臨床試驗，整個大中(zhōng)華地(dì)區也隻有台灣的喜康(算學JHL)拿下歐洲，率先在歐洲開始臨床試驗自己的事科rituximab生物(wù)類似藥（即北睡利妥昔單抗）JHL1101。
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