生物(wù)類似藥和化學仿制藥雖然都有着共同的目标—治病救人，并且都屬什女于仿制藥類别，但是兩者顯著不(bù)同。相比于化學城長仿制藥，生物(wù)類似藥主要有“兩高”的特點：即技術門檻高、投資門檻高。一般看熱認為生物(wù)類似藥研發通常需要8-10年，比化學藥仿制藥3-5年要長很多。吃秒世界最大的仿制藥公司之一、著名跨國藥企諾她笑華旗下的山德士認為一種典型的化學仿制藥的仿制成本為2-3百做業萬美(měi)元，而對于生物(wù)類似藥農科而言，這一數字則高達0.75-2.5億美(měi)元，兩者相差約百倍。盡管上河區述研發所需的時間(jiān)和金錢成本在不(bù)同的報道會有所不(b子了ù)同，但是沒有争議的是：生物(wù)類似藥比化學仿制藥鐘務所需時間(jiān)更長，投資成本更高。上述的不(bù)同，信放是由于兩類藥的諸多不(bù)同造成的，本文就力圖探讨兩者什相的不(bù)同之處。
表１ 原創化學藥與生物(wù)藥的差異
| 化學藥 | 生物(wù)藥 | |
|---|---|---|
| 産品本身的差異 | 化學合成 | 通過細胞或生物(wù)體(tǐ)生物(wù)合成 家朋 |
| 低分子(zi)量 | 高分子(zi)量 | |
| 理化性質确定 | 理化性質複雜 | |
| 穩定 | 對熱敏感 | |
| 單一分子(zi)實體(tǐ)，高度化學純 | 非均一混合物(wù)，理化性質易變，難以标準化 件車 | |
| 可以不(bù)同方式給藥 那錯 | 通常注射給藥 | |
| 通過毛細血管快速進入循環系統 | 更大的分子(zi)，主要通過淋巴系統你還進入循環系統，易于發生蛋白水解 | |
| 可分布于任何器官／組織 | 通常隻分布于血漿和／或胞外體(tǐ)液 | |
| 通常有特定的毒性 | 絕大多數為受體(tǐ)介導的毒性 | |
| 通常無抗原活性 | 通常有抗原活性 | |
| 生産過程的差異 | 通過化學分析方法可以完全表征 | 難以表征 |
| 易于純化 | 純化過程長且複雜 | |
| 污染通常易于避免，容易檢測并去除污染物(wù) | 更易混有污染物(wù)，檢測更難，去除通常不(bù)太可能 請這 | |
| 生産過程與環境的微(wēi)小(xiǎo)變化對産品質量沒有影音分(yǐng)響 | 産品質量對于生産過程與環境的微(w購器ēi)小(xiǎo)變化非常敏感 |
要想了解生物(wù)類似藥和化學仿制藥的差異，首先需要弄清楚原研生兵就物(wù)藥和化學藥的差别，表１就系統總結了兩者的差别。表２則總結了生物(wù裡美)類似藥和化學仿制藥的主要區别。
表２ 生物(wù)類似藥、化學仿制藥與原研生物(火訊wù)藥之比較
| 過程 | 原研生物(wù)藥 | 生物(wù)類似藥 | 化學仿制藥 |
|---|---|---|---|
| 生産制造過程 | 通過細胞或生物(wù)體(tǐ)生物(上學wù)合成 | 通過細胞或生物(wù)體(tǐ)生物(wù)合成 著麗 | 化學合成 |
| 對生産過程的變化敏感：昂貴的特定生産設光著施 | 對生産過程的變化敏感：昂貴的特定生産設施 亮風 | 對生産過程的變化不(bù)大敏感 | |
| 很難重複性生産 | 很難重複性生産 | 易于重複性生産 | |
| 臨床實驗過程 | 包括I-III臨床實驗 | 包括I-III臨床實驗 | 通常隻需I期臨床實驗 |
| 上市後仍需進行藥品安全監測（IV臨床) | 上市後仍需進行藥品安全監測（IV臨床) 關森 | 審批時間(jiān)更短 | |
| 監管過程 | 需要證明“可比性” | 需要證明“相似性” | 在歐美(měi)，注冊過程簡化 好來 |
| 目前不(bù)要求自動(dòng)替代 | 通常不(bù)允許自動(dòng)替代 | 允許自動(dòng)替代 |
小(xiǎo)分子(zi)化學藥通常是化媽術學合成的，而大分子(zi)生物(wù)藥則通常是生物(wù)合成的。兩師路者在源頭的不(bù)同就直接導緻兩者在結構、成分、來習生産方法和設備、知識産權、配方、保存方法、街件劑量、監管方式以及銷售方式均有不(bù)同。和合成的小(xiǎo)分子(zi)雪裡化學藥相比，生物(wù)藥在分子(zi)大小(xiǎo)上要大一百鄉化至上千倍。比如抗體(tǐ)藥分子(zi)量高達15萬道爾頓，而化學藥關服通常不(bù)到1000道爾頓。有的報道将兵兵小(xiǎo)分子(zi)化學藥的大小(xiǎo)比作(z木報uò)一輛自行車，而生物(wù)藥的個頭則相當于一飛小架飛(fēi)機(jī)，其實兩者的區别不(bù)僅僅是分子(zi頻訊)大小(xiǎo)的差别，更重要的是生物(wù飛又)藥的分子(zi)結構要遠比化學藥複雜，比如蛋白類藥有校慢一級結構（氨基酸序列）和二級結構（如α螺旋、b折疊暗雪等）以及更複雜的三級結構。有些生物(wù)藥，市可蛋白分子(zi)間(jiān)三級結構的穩定結合還會形成四級結構輛們。更為複雜的是，在生物(wù)合成後這些生物(wù)藥的結構通員商常會有翻譯後修飾（即PTM)，包括糖基化、磷問廠酸化等，而這些修飾，不(bù)同批次的生物(wù)藥也會不(bù著裡)盡相同。而這些變化對于生物(wù)藥的生物(wù)活聽電性可能是很關鍵的。盡管生物(wù)藥和化學藥的不(bù)同點很資歌多，但是筆(bǐ)者認為最核心和最重要的去現區别有兩點：對于生物(wù)藥而言, 必需同時至少(shǎo房視)具備兩個條件： 生物(wù)體(tǐ)合成和大分子(zi為自)。有些小(xiǎo)分子(zi)化學藥也可以錢購采用生物(wù)合成方法；而現在的多肽合成技術可以化學合成高達超答快過100個氨基酸，分子(zi)量可以上萬道爾頓，但是即電唱使是這麼大的多肽（或者說是小(xiǎo)蛋白）也算不(bù黃湖)上生物(wù)藥。
由于生物(wù)藥更大的分子(zi)量和複雜的結構，生物(謝相wù)藥的表征面臨很大的挑戰。盡管随着現代科技的進步，分析表征國美生物(wù)藥的技術手段越來(lái)越答見先進，但是由于上述的特點，即使全世界可能有的最先進的儀器設備全用上，筆身也不(bù)可能将生物(wù)藥的結構等特性完車森全表征清楚。這些特點也注定生物(wù)類似藥河學不(bù)可能完全和原研藥一模一樣，即使是多身同一家公司生産的同一種生物(wù)藥，不(bù)同批次也會有差異，即使是同一放謝批次，在儲存、流通的過程中(zhōng)，生物(wù)藥（尤其是蛋白類藥物(w業筆ù)）的結構和活性也不(bù)可避免的會熱從有所變化。對于生物(wù)類似藥生産商而言，睡長由于知識産權保護等多種原因，原研藥公司所采用的生讀鐘産工(gōng)藝甚至是所采用的細胞系都會不(bù)我樂清楚，這就更導緻生物(wù)類似藥與原研藥不(bù)會一樣。另外，對于生物(舞又wù)藥而言，其生産及流通過程更加複雜，要求也更高，有許多步話服驟，細胞培養的條件(溫度和營養)、産品的加工(gō還件ng)、純化、儲存和包裝等各個環節都會影(yǐng)響産品的生産，整個過程中(國鄉zhōng)的微(wēi)小(xiǎo)差别都可能空道會對最終産品的質量、純度、生物(wù)特性以及臨床效果産姐時生較大的影(yǐng)響。正由于上述種種快看原因，雖然化學仿制藥的英文是generic drug，但是生物愛拿(wù)類似藥并非是biogeneric，而是biosimilar，可近因為生物(wù)類似藥隻可能與原研藥“相似”（sim車雨ilar），絕無可能一樣。
然而對于傳統的小(xiǎo)分子(zi)化學藥而言，一般都有非常确定南離而且穩定的化學結構，現有的分析方法（比如紅(h樂通óng)外、核磁共振、X-射線衍射、質譜等）足以将其化學影少結構完全搞清楚。所以，總的來(lái)說生物(wù)藥的生産對于其生少他産條件的要求遠比化學藥苛刻，當然生産成本也姐化更高，而且生物(wù)藥的臨床前和臨床階段的研發成本也更高，因為監管機(花信jī)構（尤其是在歐美(měi)）要求生物(wù)類似藥生産商提供足夠些件的臨床數據充分證明生物(wù)類似藥和原研藥有一樣近筆的臨床療效，這也導緻生物(wù)類似藥在獲批上市前的仿我來制成本往往是化學藥的上百倍。也正是由于生物(wù)類似藥高昂的仿制成本員煙和生産成本，一般生物(wù)類似藥和原研藥相比，隻能降價10-30%，而化學費麗仿制藥則可高達80%甚至更高的比例（這一點對于印度制造的化學仿場紅制藥尤其如此），所以化學原研藥一旦專利過期，就會受到仿制藥的猛烈沖擊女討，銷售額會大幅度下降，而化學仿制藥也會很快搶占我我市場（這一點，此前的藥王立普妥Lipitor就是明證），而生物(得務wù)原研藥則在專利過期後，其銷量受仿制藥的影(y窗讀ǐng)響較小(xiǎo)。生物(wù)哥窗藥和化學藥的另外一個重要區别是它們(men)雪大的免疫原性，幾乎所有的治療性蛋白都會在人體(tǐ)内産生抗體(tǐ)美讀。它們(men)會通過中(zhōng)和内源性因子(zi)而降低關是活力甚至誘發嚴重的副作(zuò)用。
生物(wù)類似藥和化學仿制藥另外一個區别還反映在上市後的監資習管上，化學仿制藥由于和原研藥結構相同，且結構簡單，歐美(měi)監管機理和(jī)構允許藥劑師(shī)可以自主用化學仿制藥替換原研話爸藥（即：自動(dòng)替換政策, 或可替換為的， interchangeability），無需通知開處方的醫生唱熱。而對于生物(wù)類似藥，在歐盟，法規明确要求不(bù)允許自還黑動(dòng)替換。就目前美(měi)國FD司還A已經正式發布的有關生物(wù)類似藥的指南來(lái)看(kàn)她西，biosimilar又可以分為兩類： 1）和原研生物(wù)藥高度相似金匠的普通biosimilar； 2) interchangeab去地le biosimilar。
可以自動(dòng)替換的生物(wù)類似藥比普通生物(wù)廠內類似藥要求更為嚴格，迄今為止FDA才批準了一個生物(wù)類似藥習熱，且不(bù)允許自動(dòng)替換，筆(件秒bǐ)者預計至少(shǎo)在未來(lái)的3-5年很業紙難有可自動(dòng)替換的生物(wù)類似藥在美(měi)國獲批見為上市。
對于自動(dòng)替換政策筆(bǐ)者認為有必要多說幾句：interch跳到angeable其實如果翻譯成自動(dòn弟舊g)替換就會造成歧義，其實interch從大angeable并不(bù)是自動(dòng)化系統真的“自動(dò愛筆ng)”替換的，而是根據美(měi)國的法規，藥店或醫院的藥劑師(shī)可雜科以根據自己的知識和經驗來(lái)判斷處方藥是否可有愛以替換。以上述美(měi)國生物(wù)類似藥的獨苗（即201窗煙5年3月批準的山德士的 Zarxio (filgra笑習stim-sndz)）為例，如果一個美(měi)國醫生開的處方是章科安進的Neupogen，藥劑師(shī)就不(bù)能自作(zuò)主張用可機Zarxio來(lái)替換，因為Zarxio不(bù)是int亮綠erchangeable biosimila黃了r。而如果Zarxio是interchangeable bi服舞osimilar，藥劑師(shī)則可以從林不(bù)用知會開處方的醫生就可以用Zarxio來(lái)替換N木去eupogen。如上所屬，迄今為止FDA尚未喝器批準任何一種interchangeable biosimilar。由于生東城物(wù)藥的高度複雜性，生物(wù)類似藥能做到和原研藥高度類似員樹已經很不(bù)容易，如果要做到和原研藥一樣的可替換的科雨生物(wù)類似藥難度不(bù)是一般的大，達到什麼樣的标準才算i頻風nterchangeable biosi要他milar，目前FDA尚未出台明确的指南，相信出又頻台這樣的指南也不(bù)是一件容易的事。
因此，相較于化學藥，更加複雜并且通常也更加昂貴的生物(wù)藥進入市少中場也面臨更大的挑戰，尤其是對于低收入水平的發展中(zhōng)國家而言他國。目前在中(zhōng)國，本土生物(wù)藥（絕大多數是所做來謂的第一波生物(wù)類似藥，如幹擾素、生長因子(zi)等）在總的機風藥物(wù)市場所占比例較小(xiǎo)，而在歐美(měi)水謝，獲批的創新(xīn)生物(wù)藥數量近還好幾年基本占獲批新(xīn)藥總量的三成左右（在美(měi)國，如果算上FDA你線下屬CBER批的生物(wù)藥，這個比例更高一些），由于生物(wù)雜南藥價格一般更高，生物(wù)藥的市場份額在全球不(bù)斷快速上升。就全球市器而言，目前生物(wù)類似藥還基本處于起購我步階段，生物(wù)類似藥目前所占市場份額可以說還微(wē森白i)不(bù)足道，但是，業界普遍認為，未來(lái)10-15年是吃知生物(wù)類似藥的黃金發展期，據醫藥領域世界頂級咨詢公司IMS He有就alth預測，至2020年，生物(wù)類似藥的年銷售額有望達到250億美(理數měi)元，約占生物(wù)藥市場份額的10%。因此，面對如此大的蛋糕兵日，我國做為仿制藥大國，面對如此良機(jī)，我國藥企有條件的自然要上馬生物吃呢(wù)類似藥，沒有條件的想方設法也要上，所以現在我國在研生物(wù)類遠路似藥數量（主要是臨床前階段）已經超過美(měi)國，成為全學筆球第一（據湯森路透數據），這麼多生物(wù)類似章討藥如果隻靠中(zhōng)國市場，顯然消化不(bù)了，以後刀唱進軍歐美(měi)國際市場相信會是中(zhōng)國那物本土一些有實力藥企的必然選擇。但是，歐美(měi)尤其信跳是全球藥品第一大市場美(měi)國對生物(wù)類似藥的監管非常嚴格，所歌商以中(zhōng)國藥企都知難而退，尤其對于外姐難度最大含金量也最高的單克隆抗體(tǐ)的生坐到物(wù)類似藥，迄今沒有一個來(lái)自中(zhōng)國的單抗生物(不影wù)類似藥在美(měi)國開始臨床試驗，暗請整個大中(zhōng)華地(dì)區也隻有台灣的喜康(JHL)拿下歐洲，率先在笑技歐洲開始臨床試驗自己的rituximab生物(wù)類似藥（即利妥做西昔單抗）JHL1101。
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